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Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020 Sep 08;49(9):962-967
Authors: Li J, Teng XD, Lai MD
PMID: 32892572 [PubMed - indexed for MEDLINE]
结直肠非浸润性上皮性病变：普通型腺瘤相关概念介绍和少见细胞亚型的诊断
中华病理学杂志, 2020,49(09) : 962-967. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200316-00210
引用本文: 李君, 滕晓东, 来茂德. 结直肠非浸润性上皮性病变：普通型腺瘤相关概念介绍和少见细胞亚型的诊断 [J] . 中华病理学杂志,2020,49 (09): 962-967. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200316-00210
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结直肠腺瘤大多数为息肉状被临床发现并送病理，中华医学会病理学分会消化病学组撰写的"胃肠道腺瘤和良性上皮性息肉的病理诊断共识"（简称共识）[1]，对这些常见胃肠道的息肉性病变做了很好的概括和阐述，有助于我们整体认识和理解这些疾病。
随着近年临床内镜技术的提高，一些仅轻微隆起、扁平或凹陷甚至肉眼没有明显改变的病变越来越多地被发现和定义，有些被赋予不同的诊断名称，导致病理医师尤其是非消化亚专业病理医师部分概念混淆或诊断不到位。另外少数腺瘤可能出现少见的细胞类型或伴随改变，这些类型或改变不但有独特的组织形态学特征，部分还有特定的临床病理意义，但因罕见可能被漏诊或误诊。我们对结直肠普通型腺瘤相关的一些临床和病理术语进行汇总和归纳，对部分少见的腺瘤亚型或伴随改变进行讨论和总结，以便大家对结直肠腺瘤病变有更全面的理解和掌握。
一、相关术语的界定
1．腺瘤（adenoma）。结直肠腺瘤若不特指，一般就是指普通型腺瘤（conventional adenoma）或肠型腺瘤。经典定义是指由异型增生上皮构成的局灶性良性肿瘤，有肿物且界限清楚。这个定义包括大体改变和组织学改变两方面的界定。WHO消化系统肿瘤分类（2000版）中腺瘤是指无明确病因，组织学上有上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）存在的病灶[2]。这一概念包含了两层意思：一是以组织学改变为标准，不论病灶是否息肉状；二是由炎性病变等明确原因引起的上皮内瘤变不列入腺瘤范畴。该概念强调腺瘤早期可以没有明显肉眼可见的病灶。2019版WHO消化系统肿瘤分类的定义腺瘤是一种由异型增生上皮组成的良性、癌前性的肿瘤[3]。综合这些定义，结直肠腺瘤是指原因不明的、有异型增生的结直肠上皮性病变，属癌前病变。肉眼形态大小不一，大的表现为息肉状，小的可以是放大或染色肠镜下才能识别的微小病变。结直肠黏膜出现肉眼未见明显病灶但组织学上有病理改变的病变，被统一称为畸形腺窝灶（aberrant crypt foci），这些畸形腺窝灶在分子遗传学上已经有APC、BRAF和KRAS等相关基因的改变[4]。根据腺瘤的定义，当这些畸形腺窝灶同时合并上皮异型增生时也属于腺瘤，因病灶微小，因此被称为微（小）腺瘤（microadenoma）或显微镜下腺瘤（microscopic adenoma，图1）。这类腺瘤在家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）中相对常见。另外，当腺瘤直径<5 mm时可称为小腺瘤（diminutive adenoma）[5]。非息肉状的腺瘤高度（厚度）小于周边正常黏膜两倍者被定义为扁平腺瘤（flat adenoma，图2）。当腺瘤厚度小于周围正常黏膜，表现为中央凹陷时称为凹陷性腺瘤（depressed adenoma，图3）。微腺瘤和小腺瘤一般被认为是代表息肉样腺瘤形成的早期阶段，而扁平腺瘤和凹陷性腺瘤多数学者认为提示有更高的癌变风险。研究发现扁平腺瘤和凹陷性腺瘤以右半结肠多见，在FAP患者发生率较高，内窥镜较难发现，伴高级别异型增生（high-grade dysplasia）的比例较高；两者的免疫表型（以小肠型CD10+/MUC5AC-多见）、分子改变（如KRAS和p53基因的突变率低）和普通型腺瘤有所不同，因此被认为更具侵袭性[6,7]。在组织学上，微腺瘤和小腺瘤都属于管状腺瘤，一般伴低级别异型增生（low-grade dysplasia）；扁平腺瘤和凹陷性腺瘤虽然多为管状腺瘤，但可伴高级别异型增生。
2．腺瘤癌变。指在重度异型增生基础上出现细胞核显著增大、变圆，核仁明显，核分裂象多见及出现病理性核分裂象。腺管大小不一呈筛状结构，或上皮出芽向间质浸润，形成实心条索、团块状细胞巢或密集排列的小腺管（图4）。狭义上讲腺瘤癌变可以理解为仅指具有筛状结构的高级别异型增生腺瘤，而广义上来说腺瘤癌变不一定是"早期癌"，见到腺瘤成分的中、晚期腺癌也是腺瘤癌变而来，因此该术语的应用不当可能导致病理诊断结果混乱，影响临床后续治疗策略的正确选择。我们认为腺瘤癌变不应该用于中晚期腺癌的诊断中，后者即使看到癌变过程，也应该直接诊断为癌，并具体报告所见癌变区域的分化和浸润程度。另外即使在腺瘤癌变的早期阶段，也建议不单独使用腺瘤癌变这个诊断术语，如要用应明确标明癌变情况，如"腺瘤癌变（癌变成分为黏膜内癌）""腺瘤癌变（癌变成分为中分化腺癌，浸润至黏膜下层100 μm）"等。
3．进展期腺瘤（advanced adenoma）。也被称为高危性腺瘤，指具备至少以下一项的腺瘤[5]：（1）息肉或病变直径>10 mm；（2）管状绒毛状或绒毛状腺瘤（即绒毛状结构≥25%）；（3）伴高级别异型增生或黏膜内癌。进展期腺瘤是欧美国家和我国使用的临床名词而非病理术语，主要是该病变如及时内镜下完整切除即可达到治愈性效果，而且这类腺瘤可能存在同时性腺癌，也可伴发异时性腺癌，因此及时治疗这类病变对癌症的预防有很大意义。值得注意的是，部分结直肠进展期腺瘤（如黏膜内癌，甚至少数高级别异型增生的腺瘤）若按日本标准将诊断为早期腺癌；同时极少数黏膜内癌可以出现脉管瘤栓、淋巴结转移，甚至是远处转移[8,9]，因此应用进展性腺瘤的概念可能会低估这类病变的转移风险，我们并不建议使用该术语作为病理诊断名称。
二、组织学分类和分级
结直肠腺瘤通常分为：管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤。少数局灶出现锯齿状增生的普通型腺瘤也称为"腺瘤伴部分锯齿状生长"。根据细胞和结构情况需进行异型增生分级，如轻、中和重度异型增生3级分类法，以及现在更推荐的低级别和高级别两级分类法。本文统一使用异型增生的两级分类法。
三、腺瘤的少见细胞亚型和伴随改变
普通型腺瘤上皮除了主要为类似于隐窝基底部未分化祖细胞的柱状细胞外，部分腺瘤细胞可分化比较成熟，有不同数量的杯状细胞或黏液细胞。少数情况下还可出现以下细胞类型的腺瘤。
1．黏液细胞或杯状细胞为主的腺瘤。有文献称之为分泌亢进的腺瘤（hypersecretory adenoma）。该腺瘤是绒毛状腺瘤的一种变异型，通常发生在直肠或远端结肠，镜下呈典型的绒毛状结构，瘤细胞富于黏液，胞质苍白淡染，一般核位于基底侧，多数伴低级别异型增生（图5A，图5B）。这些黏液细胞的黏液表型有所不同，部分为肠型（MUC2+），部分为胃肠混合型（MUC2+/MUC5AC+）。认识这类腺瘤的临床意义在于，它可以解释这类腺瘤患者出现高分泌性腹泻，甚至是电解质紊乱（如低钾血症）的临床症状，因此这类腺瘤临床也被称为McKittrick-Wheelock综合征[10]。
2．伴潘氏（Paneth）细胞成分或潘氏细胞为主的腺瘤。早期文献报道发生率差异很大（0.2%~39.0%），但较大宗病例分析报道发生率在20%~30%[11,12]。右半结肠多见，有男性及年轻患者优势。与正常隐窝不同，腺瘤的潘氏细胞除了在隐窝基底聚集外，有时可以占据整个隐窝，甚至出现在腺瘤表面；这些潘氏细胞核异型，因此是腺瘤的组成成分（图6A，图6B，图6C）。患者不仅年轻，而且往往有多发性腺瘤，因此腺瘤中潘氏细胞的存在或增多可能是结直肠腺瘤癌变风险增加的一个标志[12]。
3．伴神经内分泌细胞增生的腺瘤（adenoma with endocrine cell hyperplasia）。有文献称为肠混合性腺瘤-微类癌（composite intestinal adenoma-microcarcinoid，CIAM），发生率约0.3%[13]。CIAM男女比例相似，中老年为主，2/3发生在低级别异型增生腺瘤中，大多发生在结肠而不是肠神经内分泌瘤（NET）好发的直肠，尤其多见于升结肠。CIAM镜下神经内分泌细胞没有或仅有轻度异型，无核分裂象，呈巢状、腺样或条索状排列，可与腺体相连，也可游离于固有层内，周围没有促结缔组织反应（图7A，图7B）。这些细胞仅占腺瘤的很少一部分，没有引起整个腺瘤结构的改变。免疫组织化学除了上皮标志物细胞角蛋白（CK）表达外，神经内分泌标志物[嗜铬粒素A（CgA）、突触素和CD56]阳性（图7C），Ki-67阳性指数低（<1%）。CIAM仅是腺瘤伴随增生的细胞成分，还是结肠NET的前体病变，目前尚不清楚。认识这些细胞最重要的目的是和恶性及其他病变相鉴别，首先不要误诊为肿瘤出芽或低分化浸润性癌，后两者细胞异型明显，有间质反应，一般Ki-67阳性指数高；另外注意和腺瘤的鳞状体形成相鉴别：后者除了神经内分泌标志物可部分阳性外，CK5/6阳性和β-catenin核阳性。CIAM和NET的区别在于：CIAM主要是由异型增生的腺体（腺瘤）构成，神经内分泌细胞没有形成肉眼可见的病变，仅局限于固有层或黏膜基底部生长[13]；而NET瘤细胞主要位于黏膜下层，形成肉眼可见的占位性病变，以直肠多见。
4．伴鳞状体（squamoid morules）形成的腺瘤。其发生率约0.44%[14]。倾向发生于左侧结肠，男性相对多见。镜下为实性细胞巢从隐窝出芽进入腺腔（较常见），或替代部分腺上皮位置，或完全进入固有层内生长，这些细胞巢在隐窝的表面或底部均可出现。鳞状体细胞核圆形、卵圆形，较周围腺瘤上皮细胞小，胞质丰富、淡染或嗜酸（图8A），形态似鳞状细胞，故有文献也称为伴鳞状上皮化生（squamous metaplasia）或鳞状分化（squamous differentiation），并认为该细胞的出现与肠鳞癌或腺鳞癌的发生可能有关。但文献报道的以及我们遇到的这类细胞，在形态上都没有角化、细胞间桥及基底向表层细胞分化的极性，免疫组织化学除了表达CK5/6（图8B）外，突触素和/或CgA部分阳性。而且最主要的是我们发现这些细胞β-catenin全部核阳性（图8C），同时p63和p40都不表达，因此这些细胞可能并非是真正的鳞状分化。鳞状体Ki-67阳性指数非常低。文献报道多种肿瘤都可以伴鳞状体形成，机制和CTNNB1基因突变有关[14,15]。因这些细胞有时可完全游离于固有层内生长，因此要注意和低分化腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、CIAM及NET鉴别。免疫组织化学组合包括β-catenin、CK20、CK5/6、p40和神经内分泌标志物即可明确诊断，其中最主要的区别在于鳞状体β-catenin核阳性表达。
5．伴透明细胞改变的腺瘤。发生率约0.086%[16]，目前对其性质及起源尚未清楚。以男性患者多见，左侧结肠相对常见。镜下特点是胞质明显透亮，细胞核不局限于基底部，而是随机排列，胞质透明或空泡化。这些透明细胞可以是腺瘤一小部分，也可以是几乎整个腺瘤完全由透明细胞构成（图9A）。文献报道除了CK20、CDX2与普通腺瘤细胞表达一致外，透明细胞区可出现癌胚抗原的弥漫性胞质阳性和CD10的表达（图9B，图9C），提示这些透明细胞成分可能具有更大的恶性潜能[16]，或许是肠原发性透明细胞癌的癌前病变。之前有文献推测腺瘤中出现透明细胞变部分是伴肠母细胞分化（enteroblastic differentiation）[17]，但目前并没有明确病例报道这些透明细胞有甲胎蛋白、GPC3和/或SALL4等肠母细胞分化的标志物表达。在病理诊断时，注意不要把透明细胞变误诊为转移性肾透明细胞癌，必要时做PAX8等相关标志物进行鉴别。
6．伴嗜酸性化生的腺瘤。腺瘤上皮还可以出现嗜酸性变，部分为衰老退变，部分为小肠上皮化生/分化。小肠上皮化生除了胞质嗜酸外，腺腔可见刷状缘（图10A），免疫组织化学MUC5AC阴性，CD10腔缘阳性（图10B，图10C）。文献报道扁平型腺癌中小肠型表型（CD10+/MUC5AC-）相对常见，这种腺癌部分起源于扁平型腺瘤[7]，因此推断腺瘤中出现小肠上皮化生可能提示具相对较强的癌变潜能。
7．伴有印戒细胞癌成分的腺瘤。极罕见，可检索到文献报道不足10例，最小者仅6岁。这些印戒细胞可完全局限于腺瘤间质内生长，与周围腺瘤成分分界清楚（图11A，图11B），也可以与周围高级别异型增生的腺上皮有移行。有文献对两种成分行微切割-DNA测序，结果显示两者均有G12V KRAS突变，但腺瘤有p53蛋白部分表达，而印戒细胞p53蛋白完全失表达（p53基因无义突变），提示印戒细胞癌也可以是腺瘤-癌的发展模式[18]。因病例罕见，以及对肠原位印戒细胞癌的生物学行为意见有分歧，因此对伴有印戒细胞癌成分的腺瘤的临床意义认识尚未统一。部分欧美学者认为该病变属黏膜内癌，归类于高级别上皮内瘤变，不会出现转移。我们在临床实践中确实发现存在黏膜内癌伴脉管瘤栓和淋巴结转移的病例，加之印戒细胞癌本身属于低分化癌，因此我们的观点是对这些病例应该采取相对激进的处理措施。另外，这类病例要注意与腺瘤内转移性印戒样腺癌（如胃印戒细胞癌或乳腺小叶癌）相鉴别。腺瘤伴原发性或转移性印戒细胞癌其生物学行为、患者的治疗及预后完全不同。
四、腺瘤的上皮错位（epithelial misplacement）
腺瘤的上皮错位也称为腺瘤的假浸润，可发生在2%~4%的腺瘤尤其是有蒂腺瘤中，左半结肠多见，特别是乙状结肠。所有年龄的患者均可发生，且男性中稍多见。上皮错位系蒂扭转导致血管病变、黏膜肌层破裂以及腺瘤上皮向黏膜下层疝出导致。这种反应通常发生在长蒂的腺瘤中，对任何无蒂腺瘤的上皮错位诊断要非常小心。
上皮错位病灶上皮有一定程度的异型增生，类似于黏膜内腺瘤部分；这些病灶通常以小叶状或边界清楚的隐窝聚集体的形式在黏膜下层生长。典型镜下改变为错位的上皮周围被明显的固有层包围，间质常伴有出血或含铁血黄素沉积，无促结缔组织增生的证据，缺乏浸润性癌的细胞学和结构特征。当黏液池形成，通常是无细胞，或存在与息肉表面相似类型的异型增生上皮（图12，图13A）。极罕见情况下，错位上皮可在血管内生长，易误认为脉管瘤栓（图13A，图13B）。
当上皮错位同时伴有腺体破裂、黏液外溢和继发性炎性改变时，可能导致明显的单细胞浸润、模拟肿瘤出芽和间质促结缔组织反应；先前的内镜活检或治疗，特别是部分息肉切除，同样可产生与腺癌相似的间质增生反应，上述都可能导致与腺癌的鉴别困难[21]。鉴别困难者可行基质金属蛋白酶1（MMP1）、p53蛋白、E-cadherin和Ⅳ型胶原染色，在癌中前两者明显高于上皮错位，后两者表达癌低于上皮错位[22]。
少数腺瘤可错位（迷入）淋巴腺复合体，同样切勿诊断为腺癌浸润（图14）。当极少数错位的腺瘤上皮为高级别异型增生或癌变时，这和真正的浸润鉴别具有极大的挑战性，除了根据周围有无大量淋巴细胞及少量平滑肌细胞围绕以资区别外，更重要的是全取材、多切片，必要时行结蛋白、CK和D2-40等免疫组织化学标记以确定有无残留黏膜肌层、单个散在细胞浸润或脉管瘤栓等，以帮助排除真正的黏膜下层浸润及评估可能的预后不良因素。
罕见情况下，若按上述标准仍然无法明确时，我们可以据实描写，如"腺瘤伴黏膜下层异型增生腺体生长，无法明确是上皮错位还是浸润性癌"，请临床综合考虑。
五、总结
本文介绍了结直肠腺瘤相关的一些诊断名词，这些名词在实践中也有不同程度的使用，必须强调的是，腺瘤性质的确定是靠病理诊断，病理诊断以形态学为基础，因此我们建议以病理的组织学分类为主，加异型增生的分级来规范病理诊断。
普通型腺瘤是结直肠最常见的良性肿瘤，本质属癌前病变。腺瘤具一定的癌变潜能，其癌变风险主要与肿瘤大小、组织学类型及异型增生的程度密切相关。同时一些少见特殊细胞亚型和伴随改变对腺瘤的病理诊断、鉴别诊断及临床处理策略选择可能有一定的影响，对这类细胞亚型的诊断，主要是形态学的识别，必要时进行相关免疫标志物的检测，以免漏诊和误诊。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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